Originalmente, fue habitado por familias aristocráticas de Buenos Aires, hasta que la epidemia de fiebre amarilla de 1871 obligó a moverse hacia el norte.
San Telmo es parte del patrimonio histórico, por eso hay leyes que buscar preservar la arquitectura. En el barrio se destaca casas centenarias, iglesias antiguas y calles empedradas por las cuales circulaban los tranvías.
La vida bohemia y el tango hacen parte de la atmosfera del barrio.
El barrio todavía conserva la esencia de la antigua Buenos Aires.
En San Telmo es posible encontrar un bar donde escuchar tango y beber un café o vino o cerveza con los vecinos del barrio.
San Telmo es un barrio elegido por muchos artistas y artesanos para vivir y realizar sus obras.
En el barrio la oferta de lugares nocturnos es muy amplia, hay numerosos bares con música en vivo, casas de tango, teatros, lugares donde escuchar rock y algunas discotecas.
Las tierras del barrio fueron repartidas entre los primeros habitantes de la ciudad que enseguida comenzaron a poblarlas.
El barrio creció alrededor de la Iglesia de San Pedro Telmo. Los padres betlemitas tuvieron el primer hospital de la ciudad.
El barrio se fue poblando hasta que en 1871 fue el epicentro de la peor epidemia de fiebre amarilla que asoló Buenos Aires. La fiebre amarilla cobró muchas víctimas, sobre todo en las clases más bajas. Las familias adineradas abandonaron el barrio por temor a la enfermedad y se trasladaron a la zona norte de la ciudad. Sus grandes caserones quedaron abandonados y fueron habitados por familias pobres, de esta forma se dio origen a los "conventillos" (grandes viviendas ocupadas por muchas familias y compartiendo lugares comunes como la cocina, patios y baños).
Abrió sus puertas el 14 de febrero de 1891 y tuvo mucha importancia para el comercio de la zona sur de Buenos Aires. El mercado tiene puestos de venta de carne, pescados, frutas y verduras, flores, panadería, zapatería. En los últimos años también se incorporaron puestos de venta de antigüedades y recuerdos para turistas. En el año 2001 fue declarado Patrimonio Histórico Nacional de la Ciudad.
La Plaza Dorrego, ubicada en la calle Defensa, esquina Humberto Primo, es una de las más antiguas de Buenos Aires. En el pasado, el lugar era la parada obligada de los carros que viajaban hacia el sur. Con el tiempo se convirtió en el centro del barrio, alrededor de la plaza se instalaron varios comercios y cafés. Todos los domingos en la Plaza Dorrego se lleva a cabo la famosa feria de antigüedades, también conocida como "mercados de pulgas", a la cual concurren muchos visitantes. Funciona los domingos de 10 a 17 hs.
